脑卒中的病因与发病机制：多学科视角

专题 02 ｜ 分子生物学 · 细胞生物学 · 组织胚胎学 · 遗传学 · 营养学 · 神经科学 · 其他学说（含中医病机） 检索日期：2026-10-04 ｜ 检索工具：Europe PMC（epmc.py），中文文献/专著用 Crossref/OpenAlex 核实 读者：临床医生、慢病管理平台设计团队 边界说明：本专题回答"卒中为什么会发生、如何一步一步形成、脑组织如何受损又如何修复"。危险因素干预试验（降压、降脂、叶酸、限盐等的疗效细节）由 04/06 专题负责，本文只在说明因果链时简要提及。 标注约定：【RCT】随机对照试验；【Meta】荟萃分析；【队列/病例对照】观察性研究；【MR】孟德尔随机化；【GWAS】全基因组关联研究；【动物】动物实验；【病理】尸检/病理研究；【综述】权威综述。凡未能用工具逐条核实者标「⚠未核实」。

0. 总框架（先看这一段）

卒中不是"一下子发生的病"，而是一条跨越数十年的因果链：

1. 土壤：遗传背景（多基因风险 + 少数单基因病）与血管发育变异（Willis 环不完整、胚胎残留动脉、卵圆孔未闭、血管畸形）。
2. 长期暴露：高血压、血脂（含 ApoB 的脂蛋白）、糖代谢异常、吸烟、饮酒、高盐低钾、同型半胱氨酸升高、肥胖、空气污染、睡眠呼吸暂停、心理社会应激、慢性炎症等。
3. 血管/心脏病变：内皮功能障碍 → 大动脉粥样硬化（颅外/颅内）、脑小血管病（小动脉硬化、淀粉样血管病）、心房病变/房颤。
4. 触发事件：斑块破裂或侵蚀、左心耳血栓脱落、反常栓塞、血压骤升、感染/炎症急性期、清晨交感激活与高凝等。
5. 急性血管事件：闭塞（缺血性卒中）或破裂（脑出血、蛛网膜下腔出血）。
6. 分钟级：能量衰竭、兴奋毒性、钙超载、氧化/亚硝化应激、扩散性去极化。
7. 小时—天：多种程序性细胞死亡、神经炎症、血脑屏障破坏、水肿、出血转化、无复流；外周免疫抑制与卒中相关感染。
8. 周—月：神经可塑性、轴突出芽、血管新生、神经发生——这是康复训练起作用的生物学窗口。
9. 后遗症与复发：残疾、认知障碍、抑郁；原有血管病变持续存在 → 复发。

第 G 节给出完整流程图与每一步的可干预点。

A. 血管病变的形成（卒中的"上游"）

A1. 动脉粥样硬化（atherosclerosis）：从脂质滞留到斑块破裂

A1.1 致病始动：含 ApoB 脂蛋白的因果作用

• 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识综合遗传学（孟德尔随机化）、前瞻性流行病学和降脂 RCT 三类证据，确认 LDL 是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的因果性致病因子，且风险与"LDL 浓度 × 暴露时间"的累积暴露相关【共识】[4]。
• 2020 年 EAS 第二份共识从病理生理角度阐述：含 ApoB 的脂蛋白（LDL 以及富含甘油三酯脂蛋白的残粒）穿过内皮进入内膜后，被细胞外基质蛋白聚糖滞留（retention），随后发生氧化、聚集等修饰，启动固有免疫与炎症反应——即"滞留—炎症"模型【共识】[5]。
• Libby 综述指出：传统危险因素（LDL、血压、吸烟）水平在下降，而富含甘油三酯脂蛋白、睡眠紊乱、缺乏运动、肠道菌群、空气污染、环境应激等"非传统驱动因素"受到重视；炎症通路和白细胞把传统与新兴危险因素统一到"动脉壁细胞行为改变"这一共同通路上；骨髓干细胞体细胞突变（克隆性造血）是新认识的年龄相关危险因素【综述】[3]。

A1.2 斑块形成的分步过程（综合 [1][2][3][5]）

• 斑块破裂（rupture）与侵蚀（erosion）：经典模型是薄纤维帽破裂；但冠脉尸检发现相当比例的致死性血栓发生在无破裂、仅内皮剥脱的侵蚀斑块上（富含平滑肌和蛋白聚糖、脂核小）【病理】[12]。Libby 指出在强化降脂时代侵蚀所占比例上升，其机制涉及中性粒细胞与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）[3]。注意：上述证据主要来自冠状动脉，颈动脉/颅内斑块中侵蚀的比例尚缺乏同等级别的证据。

A1.3 炎症学说的人体证据：冠脉阳性，卒中尚未证实

• CANTOS【RCT】[6]：10,061 例既往心梗且 hsCRP ≥2 mg/L 患者，IL-1β 单抗 canakinumab 不降低血脂；150 mg 每 3 个月组主要终点（非致死心梗、非致死卒中、心血管死亡）HR 0.85（95%CI 0.74–0.98），但致死性感染增加，全因死亡无差异（HR 0.94，0.83–1.06）。这是"炎症致动脉粥样血栓形成"假说的第一个人体因果证据。
• CONVINCE【RCT】[7]：3154 例非心源性、非重度缺血性卒中/高危 TIA，长期秋水仙碱 0.5 mg/d + 常规治疗 vs 常规治疗；主要终点 9.8% vs 11.7%，HR 0.84（0.68–1.05），P=0.12，阴性（因 COVID 相关经费原因提前结束、事件数不足）；秋水仙碱组 CRP 持续较低。
• CHANCE-3【RCT】[8]：中国 244 家医院 8343 例轻中度缺血性卒中/TIA 且 hsCRP ≥2 mg/L，发病 24 h 内开始秋水仙碱 90 天：90 天卒中 6.3% vs 6.5%，HR 0.98（0.83–1.16），阴性。
• CONVINCE 事后分析（2026）：有动脉粥样硬化证据者 HR 0.83（0.64–1.07），无动脉粥样硬化者 HR 0.94（0.64–1.39），交互 P=0.60，均不显著 [9]。
• 解读：炎症是动脉粥样硬化的因果环节，但卒中病因高度异质（大动脉、小血管、心源性、隐源性混杂），"一刀切"抗炎治疗在卒中二级预防中尚无阳性证据；未来可能需要按病因亚型和炎症表型精准入组。

A1.4 克隆性造血（CHIP）：衰老—骨髓—血管轴

• 定义：外周血中存在由体细胞突变驱动扩增的造血干细胞克隆，而无血液系统疾病；随年龄增长而常见 [10]。
• Jaiswal 等（NEJM 2017）【病例对照 + 动物】[10]：两项前瞻性队列巢式分析中，CHIP 携带者冠心病风险为非携带者的 1.9 倍（1.4–2.7）；早发心梗队列中为 4.0 倍（2.4–6.7）；DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2 突变各自与冠心病相关，并伴冠脉钙化增加；Tet2 缺陷骨髓移植小鼠斑块更大，巨噬细胞趋化因子/细胞因子基因表达升高。
• 卒中证据（Bhattacharya，Stroke 2022）【队列】[11]：8 个队列 78,752 人，CHIP 与总卒中 HR 1.14（1.03–1.27）、出血性卒中 HR 1.24（1.01–1.51）相关，并与小血管性缺血亚型相关；TET2 与总卒中/缺血性卒中关联最强。
• 意义：把"年龄"这一不可干预因素部分分解为可测量的分子事件；提示 IL-1β/IL-6 通路可能是 CHIP 携带者的潜在靶点（⚠尚无卒中专门 RCT）。

A2. 颅内动脉粥样硬化（ICAS）：亚洲人卒中的重要病因

• 流行病学：Lancet 综述将 ICAS 列为全球最常见的卒中原因之一，在亚洲人、非洲裔和西班牙裔人群中尤为高发【综述】[13]。中国 CICAS 研究【队列】[14]：22 家医院 2864 例急性脑缺血患者中 ICAS 检出率 46.6%（含合并颅外颈动脉狭窄者），是中国脑血管病患者最常见的血管病变；ICAS 患者入院卒中更重、住院更长，重度狭窄亚组复发率高。美国 ARIC 研究（67–90 岁社区人群，3T 高分辨 MRA）：任何程度 ICAS 31%，≥50% 狭窄 9%；黑人高于白人；年龄、收缩压、LDL-C 与 ICAS 正相关，HDL-C 和降脂药负相关，BMI 与吸烟无关【队列】[16]。
• 病理特点：颅内动脉中膜和外膜较薄、缺乏外弹力板、滋养血管稀少，粥样硬化的起病时间和斑块组成与颅外动脉不同 [13][15]（⚠具体组织学差异细节出自综述全文，摘要未列）。
• 卒中机制（香港中文大学分型）【队列】[95]：①载体动脉斑块堵塞穿支开口（分支动脉粥样病，branch atheromatous disease）；②动脉—动脉栓塞；③低灌注（伴栓子清除障碍）；④混合型。153 例前循环症状性 ICAS 中，单纯低灌注 35.3%、栓塞 + 低灌注混合 37.3% 最常见。机制不同，二级预防侧重（抗血小板强度、血压目标、是否血管内治疗）也不同。
• 遗传易感：烟雾病易感基因 RNF213 的 c.14576G>A（p.R4810K）变异在日本非烟雾病性颅内大动脉狭窄/闭塞患者中富集，被视为东亚 ICAS 的高危等位基因【病例对照】[94]（详见 C7）。

A3. 心源性栓塞（cardioembolism）

A3.1 房颤与左心耳血栓

• Framingham 研究 34 年随访（5070 人）【队列】[17]：房颤使年龄校正卒中发生率增加近 5 倍；其他心血管因素的作用随年龄减弱，而房颤的归因危险随年龄升高：50–59 岁 1.5% → 80–89 岁 23.5%；在 80–89 岁人群中房颤是唯一独立起作用的心血管因素。
• 血栓部位【文献汇总】[18]：23 项研究汇总，非风湿性房颤的左房血栓 91%（201/222）位于或起源于左心耳；风湿性房颤仅 57%。这是左心耳封堵的解剖学依据。
• 机制：心房失去有效收缩 → 左心耳血流淤滞；心房内膜/内皮功能障碍与纤维化；系统性高凝——即 Virchow 三联在心房的体现（⚠机制概括来自教科书，未逐条核实）。
• 亚临床房颤（ASSERT）【RCT 内队列分析】[19]：2580 例 ≥65 岁、高血压、新植入起搏器/除颤器者，3 个月内 10.1% 检出亚临床房性快速心律失常（>190 次/分持续 >6 分钟），与临床房颤（HR 5.56，3.78–8.17）及缺血性卒中/系统性栓塞风险增加显著相关（卒中 HR 约 2.5，⚠具体数值摘要未显示）。

A3.2 心房心肌病（atrial cardiopathy）：概念与 ARCADIA 阴性结果

• 概念【综述】[20]：左心房的结构、功能、电生理异常（纤维化、扩大、内皮功能障碍、收缩功能减退）本身即可形成血栓，房颤可能只是心房病变的"标志或晚期表现"，而非血栓形成的必要条件。
• ARCADIA（JAMA 2024）【RCT】[21]：1015 例隐源性卒中且有心房心肌病证据（V1 导联 P 波终末电势 >5000 μV·ms，或 NT-proBNP >250 pg/mL，或左房直径指数 ≥3 cm/m²）、无房颤；阿哌沙班 vs 阿司匹林，平均随访 1.8 年，复发卒中年化率均为 4.4%，HR 1.00（0.64–1.55），因无效提前终止；症状性颅内出血 0 例 vs 7 例。
• 解读（争议点）：①现有生物标志物定义的"心房心肌病"人群病因可能仍高度异质；②心房心肌病—栓塞的因果链可能不如房颤明确；③提示不要仅凭 NT-proBNP、左房扩大等指标对隐源性卒中经验性抗凝。

A3.3 卵圆孔未闭（PFO）与反常栓塞

• 人群常见：965 例尸检心脏，PFO 总检出率 27.3%，随年龄下降（1–30 岁 34.3%，31–80 岁 25.4%，81–100 岁 20.2%），平均直径 4.9 mm【病理】[22]（胚胎学见 C4）。
• 机制：静脉系统血栓在右房压升高（咳嗽、Valsalva、用力排便、下蹲起立）时经 PFO 右向左分流进入体循环（反常栓塞）；合并房间隔瘤、大分流时风险更高；也有 PFO 通道内原位血栓、伴随房性心律失常等假说（⚠后两者证据较弱，未逐条核实）。
• 三项关键 RCT（均为 60 岁及以下隐源性卒中）：

• 病因学启示：PFO 存在于约 1/4 人群，只有在"年轻、缺乏传统危险因素、皮层梗死、高危解剖（大分流/房间隔瘤）"时才更可能是真正病因；RoPE 评分（Risk of Paradoxical Embolism）用于估计 PFO 是致病还是偶然伴随 [26]。

A4. 脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）

• 定义与影像：累及脑内小穿支动脉、小动脉、毛细血管和小静脉的一组疾病，是腔隙性卒中、深部脑出血和血管性认知障碍的主要原因 [27][28]。神经影像标准 STRIVE（2013）及 STRIVE-2（2023）统一了近期皮质下小梗死、推测血管源性腔隙、血管源性白质高信号（WMH）、血管周围间隙扩大、脑微出血、皮层表面铁沉积、脑萎缩等术语，STRIVE-2 进一步纳入新的标志物和定量方法【共识】[29][30]（⚠STRIVE-2 新增标志物清单依据全文，摘要未逐项列出）。
• 病理分型 [27]：①年龄/高血压相关小动脉硬化（arteriolosclerosis）：脂质透明变性（lipohyalinosis）、纤维素样坏死、微粥样瘤；②散发及遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；③遗传性 SVD（CADASIL 等，见 D 节）；④炎症/免疫介导、静脉胶原病、放疗后等其他类型（⚠分型细节依据综述全文）。
• 机制新认识（Wardlaw 2019）【综述】[28]：核心是微血管内皮功能障碍，表现为血脑屏障渗漏、血管舒张反应受损、血管僵硬、血流与间质液引流障碍、白质稀疏、缺血、炎症、髓鞘损伤和继发神经变性；病变比过去认为的更动态、更广泛，影像病变与症状的关系变异很大。即 SVD 不只是"小血管被堵死"，而是慢性的"漏 + 硬 + 流不动"。
• 高血压的作用：长期高血压使穿支动脉（豆纹动脉、丘脑穿通动脉、脑桥旁正中动脉）壁平滑肌被玻璃样物质和纤维替代——管腔狭窄导致腔隙性梗死，管壁脆弱导致深部脑出血 [27][33]。

A4.1 脑淀粉样血管病（CAA）与 Boston 2.0 标准

• 病理：β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积于皮层和软脑膜中小动脉壁，血管平滑肌丢失、管壁脆弱 → 脑叶出血、皮层微出血、皮层表面铁沉积；同时导致血管反应性下降与缺血性白质损伤。CAA 与阿尔茨海默病是"同一种肽、两条路径"（实质斑块 vs 血管沉积）【综述】[32]。
• Boston 2.0（Lancet Neurol 2022）【诊断准确性研究】[31]：适用于 ≥50 岁、表现为自发脑出血、认知障碍或短暂局灶神经发作者。"很可能 CAA"需：≥2 个严格脑叶出血性病灶（脑出血、微出血、皮层表面铁沉积灶），或 1 个严格脑叶出血性病灶 + 1 个白质特征（半卵圆中心重度血管周围间隙扩大，或多点状 WMH）。以尸检为金标准时敏感度 74.5%、特异度 95.0%，优于旧版（64.5%/95.0%，AUC 比较 P=0.0005）。
• 临床意义：CAA 患者抗栓/抗凝的出血风险更高；也是抗 Aβ 单抗相关影像异常（ARIA）的易感背景（⚠ARIA 关联未在本次检索中单独核实）。

A5. 出血性卒中的血管基础

• 高血压性深部脑出血：Fisher 的经典病理研究显示出血源于深部穿支动脉的脂质透明变性/纤维素样坏死段，部分可见 Charcot–Bouchard 微动脉瘤（其普遍性存在争议）【病理】[33]。
• CAA 相关脑叶出血：见 A4.1 [31][32]。
• 抗栓相关出血：抗凝/抗血小板通常不是唯一病因，而是在已有小血管病（高血压性或 CAA，常表现为多发微出血）基础上放大出血风险并促进血肿扩大（⚠本次未单独检索抗栓相关 ICH 文献）。
• 颅内动脉瘤的形成（Etminan & Rinkel，Nat Rev Neurol 2016）【综述】[34]：成人囊状未破裂颅内动脉瘤患病率约 3%，随影像检查增多而被更多发现。形成机制：Willis 环分叉处血流冲击与异常壁面剪切力 → 内皮功能障碍 → 管壁炎症（巨噬细胞浸润、MMP 激活）→ 内弹力层断裂、平滑肌细胞表型转换与丢失 → 管壁变薄膨出；高血压、吸烟、家族史、常染色体显性多囊肾、某些结缔组织病为危险因素（⚠机制细节与危险因素清单依据综述全文，摘要未列）。
• 脑血管畸形（AVM、海绵状血管瘤）与烟雾病见 C 节。

B. 脑损伤的分子与细胞机制（卒中的"下游"）

B1. 缺血核心、半暗带与"时间就是大脑"

• 半暗带（penumbra）：Astrup 等提出脑血流下降存在两个阈值——先达到"电衰竭"阈值（神经元停止放电但结构存活、可逆），再下降到"离子泵/膜衰竭"阈值才发生不可逆损伤；两阈值之间的组织即半暗带【经典生理研究】[41]（经典数值约 <20 与 <10 mL/100 g/min，⚠该短文无摘要，数值未逐字核实）。
• "时间就是大脑"定量（Saver 2006）[42]：典型大血管幕上梗死最终体积约 54 mL、演变约 10 h；未治疗时每分钟丢失约 190 万个神经元、140 亿个突触、12 km 有髓纤维，每小时相当于脑老化 3.6 年。

B2. 缺血级联（ischemic cascade）的时间顺序

（综合 Dirnagl 1999 [39]、Moskowitz 2010 [40]）

1. 秒—分钟：能量衰竭。氧和葡萄糖中断 → ATP 耗竭 → Na⁺/K⁺-ATP 酶失效 → 膜去极化、Na⁺/Ca²⁺ 内流、K⁺ 外流，细胞毒性水肿。
2. 分钟：谷氨酸兴奋毒性。突触前谷氨酸释放增加、转运体逆转 → NMDA/AMPA 受体过度激活 → 胞内 Ca²⁺ 超载 → 激活钙蛋白酶（calpain）、磷脂酶、核酸内切酶；NMDA 受体—PSD-95—nNOS 复合体产生 NO【综述】[43]。
3. 分钟—小时：氧化/亚硝化应激与线粒体功能障碍。线粒体 Ca²⁺ 负荷 → 线粒体通透性转换孔开放、细胞色素 c 释放；NO 与超氧阴离子生成过氧亚硝酸盐（ONOO⁻），损伤蛋白质、脂质和 DNA [39][40]。
4. 分钟—小时—天：扩散性去极化（spreading depolarization, SD）。在半暗带反复发生的去极化波，使已处于能量危机的组织进一步耗能；在缺血组织中 SD 可伴"扩散性缺血"（血管反向收缩），扩大梗死【综述】[46]。
5. 小时—天：炎症与程序性细胞死亡（B3、B4）。
6. 天—周：修复（B7）。

兴奋毒性的转化困境（阴性结果同样重要）

• 直接阻断 NMDA 受体的药物在临床试验中普遍失败（⚠早期 NMDA 拮抗剂试验未在本次逐一检索）。Aarts 等改为阻断 NMDA 受体与 PSD-95 的相互作用（不影响受体正常功能），在大鼠模型中显著减少缺血损伤【动物】[44]。
• 其人体版本 nerinetide（ESCAPE-NA1，Lancet 2020）【RCT】[45]：1105 例接受取栓的大血管闭塞患者，90 天 mRS 0–2 为 61.4% vs 59.2%，校正 RR 1.04（0.96–1.14），阴性；存在效应修饰——同时使用阿替普酶者疗效被抑制（⚠"阿替普酶激活纤溶酶降解该肽"的机制解释来自试验讨论，未逐字核实）。

再灌注损伤与无复流（no-reflow）

• 再灌注恢复供氧的同时带来 ROS 爆发、白细胞黏附浸润、BBB 破坏和出血转化 [40]。
• 周细胞收缩：Yemisci（Nat Med 2009）在小鼠中发现缺血诱导微血管周细胞持续收缩，即使大脑中动脉再通后仍不松弛，毛细血管缩窄、红细胞被卡住；来源于微血管壁的氧化—硝化应激是关键，抑制之可恢复微循环、改善组织存活【动物】[47]。Hall 等（Nature 2014）证明生理状态下周细胞主动舒张毛细血管、承担约 84% 的功能性血流增加；缺血时周细胞收缩毛细血管，随后以"僵直（rigor）"状态死亡，可能不可逆地缩窄毛细血管并破坏 BBB【动物/离体】[48]。
• 临床意义：解释了"血管再通 ≠ 组织再灌注"，以及部分患者取栓成功后仍预后不良（无效再通，futile recanalization）。

B3. 细胞死亡方式

要点：同一缺血病灶中多种死亡方式并存、相互转换，且存在时空差异（核心以坏死为主，半暗带以程序性死亡为主）。针对单一死亡通路的神经保护剂几乎都止步于动物实验或早期临床，提示单靶点策略难以奏效；目前被证实最有效的"神经保护"仍是尽早恢复血流。

B4. 神经炎症与免疫（Iadecola & Anrather 系列综述）

时间进程【综述】[56][57][68]：

1. 数分钟—数小时：危险信号释放。坏死细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）：HMGB1、ATP、热休克蛋白、过氧化还原蛋白（Prx）等。Shichita 等证明：梗死核心胞外 Prx 约在发病后 12 h 释放，经 TLR2/TLR4 激活浸润巨噬细胞产生 IL-23 等炎症因子，中和胞外 Prx 可抑制梗死扩大；HMGB1 释放更早，但对缺血后巨噬细胞活化作用有限【动物】[58]。
2. 数小时：小胶质细胞活化。小胶质细胞与新募集的巨噬细胞在早期呈 M2（偏修复）表型，随后在梗死周围区逐渐转为 M1（促炎）表型；缺血神经元可诱导 M1 极化，M1 小胶质细胞加重缺氧缺糖诱导的神经元死亡【动物/体外】[59]（M1/M2 二分法是简化模型，⚠单细胞研究显示表型为连续谱，本次未单独核实）。
3. 数小时—数天：中性粒细胞浸润。分泌 MMP-9、ROS、蛋白酶，并释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）：
   • 68 例取栓血栓中几乎全部可见 NETs 标志物（瓜氨酸化组蛋白 H3），心源性血栓中更多、陈旧血栓中更多；体外加入 DNase 1 后 t-PA 溶栓效果更好，提示 NETs 可能参与 t-PA 抵抗【病理】[60]；
   • 梗死周围皮层中产生 NETs 的中性粒细胞在第 3–5 天达峰；NETs 增加 BBB 破坏、抑制血管新生，用 DNase 1 或抑制 PAD4 可增加血管修复并改善功能恢复，机制涉及 STING–IFN-β 通路【动物】[61]；
   • NETs 经 cGAS 通路促进 tPA 相关脑出血【动物】[62]。
4. 数天：淋巴细胞。IL-23（主要来自浸润巨噬细胞）在第 1 天升高，IL-17 在第 3 天后升高且依赖 IL-23；γδT 细胞（而非 CD4⁺ 辅助 T 细胞）是 IL-17 主要来源，在缺血延迟期（半暗带凋亡期）加重损伤，清除 γδT 细胞可减轻损伤【动物】[63]；调节性 T 细胞（Treg）抑制小胶质细胞 TNF-α 和 T 细胞 IFN-γ，其保护作用依赖 IL-10；清除 Treg 显著加重延迟性脑损伤【动物】[64]。
5. 全脑炎症：炎症不局限于梗死灶，可波及对侧半球和全脑，并可能与卒中后认知障碍、抑郁等远期后果有关【综述】[68]。

外周免疫抑制与卒中相关感染

• 卒中后交感神经系统和下丘脑—垂体—肾上腺轴激活 → 淋巴细胞凋亡、Th1→Th2 偏移、单核细胞功能下降，形成"中枢神经系统损伤诱导的免疫缺陷综合征"（CIDS）【综述】[65]。
• Prass 等（J Exp Med 2003）在小鼠中证明：卒中后 3 天所有动物均发生自发性败血症和肺炎，伴广泛淋巴细胞凋亡和 Th1→Th2 偏移；阻断交感神经系统（而非 HPA 轴）可预防 IFN-γ 反应缺陷和感染，β 受体阻断剂普萘洛尔显著降低卒中后死亡率，补充 IFN-γ 或输注 T/NK 细胞可减少细菌负荷【动物】[66]。
• PREDICT 研究：卒中诱导免疫抑制与吞咽障碍独立预测卒中相关肺炎（SAP）【多中心队列】[67]。→ 吞咽筛查 + 感染监测是急性—亚急性期的关键管理点。

B5. 神经血管单元（NVU）、血脑屏障与白质损伤

• NVU 概念【综述】[69]：神经元、星形胶质细胞（终足包绕血管）、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞、周细胞、血管平滑肌及基底膜组成功能整体；神经活动与局部血流通过"神经血管偶联"精确匹配。卒中损伤的是整个 NVU，而不只是神经元。
• BBB 破坏的两阶段（Knowland，Neuron 2014）【动物，双光子活体成像】[71]：短暂大脑中动脉闭塞后 6 h 即出现屏障功能受损，此时以内皮小窝（caveolae）增多、跨细胞转运增加为主；紧密连接的明显结构破坏（旁细胞途径）要到 2 天后才出现。
• BBB 破坏导致血管源性水肿、外周免疫细胞与血浆蛋白进入、出血转化；恢复期 BBB 部分修复，但慢性渗漏可持续【综述】[70]。
• MMP-9：人卒中尸检发现 MMP-9 阳性中性粒细胞浸润与 BBB 破坏、基底膜 IV 型胶原降解及出血转化相关【病理】[72]。
• 白质损伤：少突胶质细胞对兴奋毒性、氧化应激、能量不足极为敏感，轴突与髓鞘损伤导致远隔部位功能连接中断，与卒中后运动和认知障碍密切相关【综述】[73]。

B6. 脑出血（ICH）的继发损伤

（Xi 2006 [35]，Keep 2012 [36]）

1. 原发损伤（分钟—小时）：血肿占位、机械性破坏、颅内压升高；部分患者早期血肿扩大。
2. 凝血酶（早期）：凝血级联产生的凝血酶经蛋白酶激活受体损伤 BBB、诱发水肿和炎症。
3. 红细胞溶解（约 1 天后至数天）：释放血红蛋白 → 血红素 → 铁，经 Fenton 反应产生羟自由基，导致氧化损伤和铁死亡；Zille 等发现血红素/血红蛋白诱导的神经元死亡兼具铁死亡与坏死性凋亡特征【体外/动物】[37][38]。
4. 炎症：小胶质细胞活化、中性粒细胞浸润、补体激活。
5. 血肿周围水肿：持续进展数天到 1–2 周，是 ICH 临床恶化的重要原因（⚠水肿分期细节依据综述全文）。

B7. 修复与重塑：康复的生物学基础

对康复的提示：①存在"早期可塑性窗口"，亚急性期（约 1–3 个月）是强化任务导向训练的关键期；②并非越早越猛越好——动物实验提示出芽期过早高强度训练可能干扰环路形成（人体最佳时机仍有争议，超早期大剂量活动试验结果由康复专题负责）；③运动增加 BDNF，是"运动即药物"的分子依据之一；④慢性期仍有改善空间但效应变小。

C. 组织胚胎学与发育：卒中的"先天土壤"

C1. 脑血管的发育：血管发生、血管新生与血脑屏障的建立

• 两种成血管方式：①血管发生（vasculogenesis）——中胚层成血管细胞原位分化、聚集成原始血管丛（如神经管周围血管丛，perineural vascular plexus）；②血管新生（angiogenesis）——由已有血管出芽长入神经组织。中枢神经系统（CNS）实质内的血管主要通过后一种方式，由神经管周围血管丛向内出芽形成（⚠胚胎期具体时间节点来自经典胚胎学，未逐字核实）。
• 神经信号引导血管布线：发育中的神经组织与血管共享一套发育原则和分子信号（"神经血管联系"，neurovascular link），血管新生信号与 VEGF–VEGFR–Dll4–Jagged–Notch 通路交互，决定出芽的方向与分支（经典轴突导向分子 Netrin、Slit/Robo、Semaphorin、Ephrin 等的作用，⚠具体分子清单依据综述全文）【综述】[100]。
• CNS 特异的 Wnt/β-catenin 通路：发育中神经上皮在血管侵入时分泌 Wnt7a/7b，直接作用于内皮，经经典 Wnt 通路促进 CNS 特异的血管形成与分化 [98]；Wnt/β-catenin 信号只在 CNS（而非其他器官）血管中激活，阻断后 CNS 血管数量减少、毛细血管床消失并出现出血性血管畸形，该通路还调控 BBB 特异的葡萄糖转运体 GLUT-1 表达【动物】[99]。
• 周细胞与 BBB 在胚胎期即建立：小鼠研究显示 BBB 在内皮细胞侵入 CNS、周细胞被募集到新生血管时即形成，早于星形胶质细胞出现一周以上；PDGFRβ 缺陷导致周细胞减少，周细胞覆盖度决定血管通透性，周细胞调控紧密连接形成与囊泡转运【动物】[97]。
• 对卒中的意义：①成年期卒中后的血管新生在很大程度上"重演"发育程序（VEGF、Notch、Wnt 等）；②同一批分子在发育异常时导致血管畸形（AVM 的 KRAS–MAPK、CCM 的 MEKK3–KLF2/4、烟雾病的 RNF213），把"组织胚胎学"与"出血/缺血性卒中"直接联系起来（见 C5–C7）；③周细胞—内皮相互作用既是 BBB 的发育基础，也是卒中后无复流（B2）和 BBB 破坏（B5）的靶点。

C2. Willis 环变异

• 荷兰 150 名志愿者三维 TOF-MRA【横断面】[84]：前半环完整 74%，后半环完整 52%，完整 Willis 环仅 42%；年轻人和女性完整率略高。中国 2246 名健康成年男性 3D-TOF MRA：Willis 环完全完整者仅 12.24%（判定标准比上项研究更严格），部分完整 70.17%、不完整 17.59%；前循环完整率 78.58%，后循环不完整率 83.93%，大脑前动脉 A1 段发育变异 28.23%、大脑后动脉 P1 段变异 15.85%【横断面】[85]。不同研究判定标准不一，数字不宜直接比较，但结论一致：Willis 环"教科书式完整"在人群中属于少数。完整性不足意味着一侧颈内动脉闭塞时侧支代偿能力差，梗死范围更大、对低灌注更敏感。
• 胚胎型大脑后动脉（fetal-type PCA）：胚胎期大脑后动脉由颈内动脉经后交通动脉供血，发育中逐渐转由基底动脉供血；若保留胚胎模式，则 PCA 区域依赖颈内动脉。82 例 PCA 区 TIA/梗死患者 CTA 中，症状侧胚胎型 PCA 17%、无症状侧 22%（OR 0.7，0.3–1.7），未提示其本身增加 PCA 区卒中风险；但合并同侧颈内动脉重度狭窄时，颈动脉来源栓子可导致 PCA 区梗死【病例系列】[86]。

C3. 胚胎残留动脉（persistent embryonic arteries）

• 胚胎早期颈动脉系统与后循环之间存在节段性吻合（三叉动脉、耳动脉、舌下动脉、寰前节间动脉），后交通动脉和椎动脉形成后通常退化（⚠胚胎分期细节来自经典胚胎学，未逐字核实）。
• **永存三叉动脉（PTA）**是最常见的颈—椎基底吻合：3491 例 MRA 中 PTA 检出率 0.34%，PTA 变异 0.17%【病例系列】[87]；另一组 2947 例 MRA 中 PTA 变异 0.1%、1250 例 DSA 中 0.32%【病例系列】[96]。
• 临床意义：颈内动脉来源的栓子可经 PTA 进入后循环，导致"前循环病变引起后循环梗死"；PTA 患者颅内动脉瘤患病率约 3%，并不高于一般人群【病例系列】[88]。

C4. 卵圆孔未闭的胚胎学基础

• 胎儿期卵圆孔是生理性右→左通道：来自脐静脉的含氧血经下腔静脉进入右房，大部分经卵圆孔进入左房，绕过尚无功能的肺循环。出生后肺循环建立、左房压高于右房压，原发隔像"活瓣"贴合继发隔，多数人在出生后早期发生纤维性融合；未融合即形成 PFO（⚠融合时间来自教科书，未逐字核实）。
• 成人约 1/4 仍保留 PFO [22]，因此 PFO 在隐源性卒中中"常见但不一定致病"（见 A3.3）。

C5. 脑动静脉畸形（AVM）：体细胞 KRAS 突变

• Nikolaev 等（NEJM 2018）【基因组研究】[89]：72 例散发脑 AVM 中 45 例病灶组织检出体细胞激活型 KRAS 突变，21 份配对血样均阴性（即非胚系遗传、局部体细胞突变）；突变见于 AVM 来源的内皮细胞富集培养物；KRAS G12V 使内皮细胞 ERK 活性升高、血管新生与 Notch 通路相关基因表达增加、迁移增强，抑制 MAPK–ERK 可逆转。
• 意义：AVM 是儿童和年轻成人出血性卒中的重要原因；该发现把 AVM 从"先天结构畸形"重新定义为"内皮细胞体细胞突变病"，并提示 MEK 抑制剂作为潜在药物（⚠尚无临床疗效证据）。

C6. 海绵状血管瘤（CCM）：内皮信号病 + 肠道菌群 + "类肿瘤"三次打击

• 遗传基础：家族性 CCM 由 KRIT1（CCM1）、CCM2、PDCD10（CCM3）功能缺失突变所致；三者组成内皮细胞内的接头蛋白复合体，正常功能是抑制 MEKK3 激酶【综述】[101]（⚠"西班牙裔美国人 KRIT1 奠基者突变"等人群遗传细节见综述全文）。
• 下游通路：CCM 复合体缺失 → 内皮 MEKK3–KLF2/KLF4 信号获得性增强 → 形成病灶【动物】[102]。
• 环境因素——肠道菌群：内皮 TLR4 与肠道菌群是 CCM 形成的关键刺激因素：革兰阴性菌/脂多糖激活 TLR4 加速病灶形成，阻断 TLR4 可预防；无菌小鼠不形成 CCM；人类中提高 TLR4 或 CD14 表达的多态性与更高病灶负荷相关【动物 + 人类遗传关联】[103]。
• "类肿瘤"三次打击：多数人类 CCM 病灶中同一批内皮细胞同时携带 PIK3CA 体细胞功能获得突变与 CCM 复合体功能缺失突变；病灶快速生长需要 PI3K–mTOR 信号增强，mTORC1 抑制剂雷帕霉素可阻断小鼠 CCM 形成【基因组 + 动物】[104]。
• 意义：解释了为何同一家族携带同一突变者病灶数量和出血风险差异巨大（环境与体细胞"二次/三次打击"），并提示 TLR4、mTOR 等潜在药物靶点（⚠尚无获批的病因治疗药物）。

C7. 烟雾病（moyamoya disease）与 RNF213

• 临床病理：双侧颈内动脉末端及大脑前/中动脉近端进行性狭窄闭塞，伴颅底异常血管网；儿童多表现为缺血，成人可表现为出血；东亚高发【综述】[90]。
• RNF213 的发现：日本 GWAS 确定 RNF213（17q25.3）为首个烟雾病易感基因【GWAS】[91]；Liu 等经家系连锁分析确定 RNF213 变异，并提示其可能参与血管发育【遗传 + 动物】[92]。
• p.R4810K（c.14576G>A）【群体遗传】[93]：与烟雾病的关联强度：日本 OR 338.9、韩国 OR 135.6、中国 OR 14.7（中国关联明显较弱）；携带频率日本/韩国 1.00–1.72%，中国 11 个地点中 4 个检出、约 1%，东南亚未检出；估计东亚携带者约 1616 万（中国约 1141 万），约每 300 名携带者中 1 人发病。
• 低外显率 → "二次打击"假说：携带者绝大多数不发病，需叠加炎症、感染、自身免疫、血流动力学等环境因素（⚠"二次打击"的具体触发因素证据尚不充分）。
• RNF213 c.14576G>A 也富集于非烟雾病性颅内大动脉狭窄/闭塞患者（对照组携带率 1.8%），被认为是东亚 ICAS 的高危等位基因 [94]。

C8. 颈动脉夹层与结缔组织病

• 地位：颈部动脉夹层（颈内动脉或椎动脉壁内血肿）是青年人缺血性卒中的主要原因之一；人群年发病率约 2.6/10 万【GWAS 文中引用】[106]。欧洲 sifap 研究 18–55 岁青年卒中中，夹层占缺血性卒中病因的 9.9%，仅次于大动脉粥样硬化（18.6%）【前瞻性队列】[119]。
• 机制：内膜撕裂或滋养血管破裂 → 壁内血肿 → 管腔狭窄/闭塞（血流动力学性）或形成血栓后栓塞（更常见，⚠两者比例未在本次逐一核实）；临床可伴头颈痛、Horner 征、低位脑神经麻痹【综述】[105]。
• 易感因素【综述】[105]：颈部轻微外伤（如推拿、剧烈转头）、感染、偏头痛、高同型半胱氨酸血症及 MTHFR 677TT 基因型（证据较少）；推测存在部分受遗传决定的潜在动脉病（血管壁结缔组织结构缺陷）。经典结缔组织病（血管型 Ehlers–Danlos 综合征、马方综合征、纤维肌发育不良等）只解释少数病例（⚠具体比例未核实）。
• 遗传：GWAS（1393 例夹层 vs 14,416 对照）发现 PHACTR1 rs9349379[G] 等位基因与夹层风险降低相关（OR 0.75，0.69–0.82）；同一等位基因也与偏头痛风险降低、心梗风险升高相关，提示血管壁生物学存在多效性【GWAS】[106]。另外，观察性研究提示肥胖和高胆固醇血症与夹层负相关[106]，说明夹层的病理基础与动脉粥样硬化不同。

D. 遗传学：多基因风险为主，单基因病为少数但不可漏诊

D1. 卒中的遗传力

• 基于 GWAS 数据的全基因组复杂性状分析（3752 例缺血性卒中 vs 5972 对照）：缺血性卒中总体 SNP 遗传力 37.9%；大动脉型 40.3%、心源性 32.6%，小血管型较低（16.1%）；既往报道的候选基因在严格多重校正后均不显著，而来自相关心血管 GWAS 的 PHACTR1（大动脉型）、PITX2（心源性）等位点得到验证【遗传流行病学】[107]。
• 解读：遗传因素中等程度地影响卒中，且不同病因亚型的遗传结构不同；过去大量"候选基因"研究（如单个凝血因子多态性）多不可重复。

D2. 大规模 GWAS：从 MEGASTROKE 到 GIGASTROKE

• 从遗传学看病因学：GWAS 位点大致可归为几类——①血压/血管张力（如 NOS3、GRK5）；②心房/心律（PITX2、ZFHX3 等，⚠位点归类依据综述，未逐一核实）；③凝血与血小板（F11、KLKB1、PROC、GP1BA）；④血管壁/基质（如 COL4A1/2、LAMC2、HTRA1 的常见变异，⚠部分位点未在本次核实）；⑤脂质。这与 A 节的"三大上游病变"高度对应，也说明凝血因子 XI 等是有遗传学依据的新靶点。

D3. 多基因风险评分（PRS）：有用但不能夸大

• 英国生物银行 metaGRS【队列】[110]：395,393 人，每增加 1 SD 缺血性卒中 HR 1.26（1.22–1.31）；最高 0.25% 人群风险约为 3 倍，接近单基因病水平；预测力与家族史、血压、BMI、吸烟等单一危险因素相当或更高；对高遗传风险者，仅达到指南推荐的危险因素控制水平可能仍不足以抵消风险。
• 中国人群 metaPRS（China-PAR，Neurology 2021）【队列】[111]：534 个变异，在 41,006 名中国人中验证（平均随访 9.0 年）：高 vs 低遗传风险 HR 1.99（1.66–2.38），80 岁前终生卒中风险 25.2% vs 13.6%；高遗传风险 + 家族史者终生风险高达 41.1%；保持理想心血管健康可将高遗传风险者的终生风险从 34.6% 降至 13.2%（接近低遗传风险水平）。
• 中国慢性病前瞻性研究（CKB）验证（2024）【队列】[112]：72,150 人测试集、8514 例卒中：现有 PRS 每 SD 的 HR 仅约 1.07–1.13，加入 PRS 对风险预测和分层几乎没有改进。
• 结论（证据不一致处）：PRS 在群体层面有统计学关联，在部分队列中可识别高风险人群，但在中国人群中的增量预测价值存在争议；目前更大的意义在于"遗传风险高 ≠ 命中注定，生活方式和危险因素控制可显著抵消"这一宣教信息，而不是作为常规筛查工具（⚠现行指南未推荐常规 PRS 筛查，未在本专题逐一核实各指南措辞）。

D4. 单基因卒中（monogenic stroke）

• 何时考虑单基因病（⚠综合性临床建议，具体指南条文未核实）：发病年龄轻（<55 岁）、缺乏传统危险因素、家族史阳性、广泛且与年龄不相称的白质病变/微出血、伴特殊系统表现（脱发、肾病、眼底异常、皮肤血管角化瘤等）。
• 对平台的提示：可在青年卒中随访表单中加入"单基因病红旗"清单，提示转诊遗传咨询；但不宜对普通卒中患者常规开展基因检测。

E. 营养学病因：致病机制与病因学关联

本节只讨论"营养因素如何致病"及其病因学证据强度；具体饮食干预方案和试验细节见 04/06 专题。

E0. 总体图景

• INTERSTROKE（32 国病例对照，13,447 例卒中 + 13,472 对照）【病例对照】[125]：10 个可改变危险因素合计解释约 90.7% 的人群归因危险（PAR），各地区一致（非洲 82.7% 至东南亚 97.4%）。其中：高血压 OR 2.98、PAR 47.9%；规律运动 OR 0.60、PAR 35.8%；ApoB/ApoA1 比值（最高 vs 最低三分位）OR 1.84、PAR 26.8%；饮食质量（mAHEI 最高 vs 最低三分位）OR 0.60、PAR 23.2%；腰臀比 OR 1.44、PAR 18.6%；心理社会因素 OR 2.20、PAR 17.4%；吸烟 OR 1.67、PAR 12.4%；心源性因素 OR 3.17、PAR 9.1%；大量/狂饮 OR 2.09；糖尿病 OR 1.16。高血压与脑出血的关联强于缺血性卒中。
• GBD 2021【系统分析】[137]：2021 年全球卒中死亡 730 万（占全部死亡 10.7%，第三位死因）、DALY 1.605 亿、新发 1190 万；1990–2021 年归因于高 BMI 的 DALY 增加 88.2%，高环境温度增加 72.4%，高空腹血糖 32.1%，含糖饮料 23.4%，缺乏运动 11.3%，高收缩压 6.7%；东亚等地区卒中发病率在 2015 年后下降停滞甚至上升。
• 中国卒中构成（NESS-China 2013，480,687 名成人入户调查）【横断面】[138]：年龄标化患病率 1114.8/10 万、发病率 246.8/10 万人年、死亡率 114.8/10 万人年；新发卒中中缺血性 69.6%、脑出血 23.8%、蛛网膜下腔出血 4.4%；东北地区发病和死亡最高。脑出血比例显著高于西方，与高血压控制差、高盐饮食等营养—血压通路关系密切。
• 血压是营养因素的"总出口"：前瞻性研究协作组（61 项研究、100 万成人）【IPD 荟萃】[139]：40–69 岁人群收缩压每高 20 mmHg（或舒张压 10 mmHg），卒中死亡率增加一倍以上，且这种对数线性关系至少延续到 115/75 mmHg；对脑出血和脑梗死的关联相似。高钠、低钾、饮酒、肥胖等多通过升高血压致病。

E1. 同型半胱氨酸（Hcy）、MTHFR C677T 与叶酸/维生素 B12

致病机制：Hcy 是甲硫氨酸代谢中间产物，再甲基化需要 5-甲基四氢叶酸（由 MTHFR 催化生成）和维生素 B12（甲硫氨酸合成酶辅因子）。叶酸/B12 缺乏或 MTHFR 活性下降 → Hcy 升高 → 内皮功能障碍（NO 生物利用度下降）、氧化应激、平滑肌增殖、促凝（⚠细胞机制为综述性共识，本次未逐条检索原始研究）。MTHFR 677TT 纯合子酶活性降低（⚠"约 30%"等具体数值未核实），在叶酸摄入不足时 Hcy 升高尤为明显。

病因学证据：

• 中国 MTHFR C677T 分布（15,357 名汉族成人，10 个地区）【群体遗传】[123]：677T 等位基因频率 45.2%、TT 基因型 23.2%；呈明显南北梯度——海南最低（T 等位基因 24.0%、TT 6.4%），山东最高（63.1%、40.8%）。北方 TT 比例高 + 叶酸摄入偏低 + 高血压高发，是"H 型高血压"（高血压合并高 Hcy）概念在中国受到重视的生物学背景（⚠"H 型高血压"的定义阈值及其在中国高血压人群中的占比，本次未用工具核实，需引用中国指南时另行核对）。
• 证据不一致处：西方叶酸强化人群中降 Hcy 试验多为阴性 [122]；Hcy 的因果性在低叶酸地区更可信。B12 缺乏（老年、素食、长期二甲双胍/抑酸药）可升高 Hcy，但独立致卒中的直接证据较少（⚠未单独检索）。

E2. 高钠、低钾

• 高盐：13 项前瞻性研究、177,025 人荟萃：高盐摄入与卒中风险增加相关（RR 1.23，1.06–1.43）；钠摄入差异越大、随访越长，关联越强；由于盐摄入测量误差，真实效应可能被低估【Meta（观察性）】[126]。
• 低钾：22 项 RCT + 11 项队列荟萃：增加钾摄入使高血压患者收缩压降低 3.49 mmHg（1.82–5.15），对血脂、儿茶酚胺、肾功能无不良影响；较高钾摄入与卒中风险降低 24% 相关（中等质量证据）【Meta】[127]。
• 机制：钠潴留 → 容量扩张、血管平滑肌细胞内钠/钙增加、交感激活 → 血压升高；高盐还可能独立于血压损伤内皮、促进血管僵硬和左室肥厚（⚠独立于血压的机制证据主要来自动物与小型人体研究，未逐条核实）；钾促进排钠、舒张血管。中国北方传统饮食高钠低钾，是脑出血比例高的重要营养背景（干预试验见 04/06 专题）。

E3. 蔬果摄入不足

• 中国慢性病前瞻性研究（CKB）新鲜水果研究（NEJM 2016）【队列】[128]：451,665 名无心血管病、未服降压药的中国成人，仅 18.0% 每日吃新鲜水果；与几乎不吃者相比，每日吃水果者收缩压低 4.0 mmHg、血糖低 0.5 mmol/L，且在很大程度上独立于这些因素和其他饮食/非饮食因素，主要心血管病（含缺血性卒中和脑出血）风险显著降低（⚠各终点具体 HR 摘要截断未显示，需引用时回查原文）。
• 机制：钾、膳食纤维、多酚和抗氧化物质；替代高盐/高能量食物（⚠机制为综合推断）。

E4. 饮酒：CKB 孟德尔随机化推翻"少量饮酒保护"

• CKB 酒精研究（Lancet 2019）【队列 + MR】[129]：512,715 名成人随访约 10 年，161,498 人检测 ALDH2-rs671 与 ADH1B-rs1229984（东亚人群特有、显著影响饮酒量的变异）。
  • 常规流行病学：男性每周约 100 g 酒精者缺血性卒中、脑出血、心梗风险低于不饮酒者和大量饮酒者，呈"U 形"；
  • 遗传流行病学（MR）：基因预测的饮酒量（每周 4–256 g）与卒中呈连续正相关的对数线性关系、没有 U 形，对脑出血更强（每周增加 280 g，RR 1.58，1.36–1.84）；女性很少饮酒，作为阴性对照未见相应关联（⚠阴性对照结果为原文设计要点，摘要未完整显示）。
  • 结论：少量饮酒对卒中的"保护作用"在很大程度上不是因果性的；饮酒一致地升高血压和卒中风险。
• 机制：升高血压、房颤（"假日心脏"）、血小板与凝血改变、肝功能受损致凝血异常（⚠机制概括未逐条核实）。

E5. 肥胖与代谢综合征

• MR 证据（Dale，Circulation 2017）[130]：每 1 SD 腰臀比（校正 BMI，代表中心性肥胖）升高，缺血性卒中 OR 1.32（1.03–1.70），而一般性肥胖（BMI）对缺血性卒中无显著因果效应；两者均使 2 型糖尿病风险接近翻倍，并与左室肥厚、血糖、IL-6 等相关。
• INTERSTROKE 中腰臀比的 PAR 为 18.6% [125]；GBD 中归因于高 BMI 的卒中 DALY 在 30 年间增加 88.2% [137]。
• 机制：内脏脂肪 → 胰岛素抵抗、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常（小而密 LDL、高 TG、低 HDL）、慢性低度炎症（IL-6）、睡眠呼吸暂停、房颤 —— 几乎串联了 A 节所有上游病变。

E6. 肠道菌群代谢物 TMAO（Hazen 团队）及菌群—脑轴

• 发现链条：①代谢组学发现膳食磷脂酰胆碱的三种代谢物（胆碱、TMAO、甜菜碱）预测心血管病；小鼠补充胆碱或 TMAO 上调巨噬细胞清道夫受体、促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化；无菌小鼠证实 TMAO 生成依赖肠道菌群；肝脏黄素单加氧酶（FMO）是 TMAO 的酶来源【动物 + 代谢组学】[131]；②人体"两个煮鸡蛋 + 氘标记卵磷脂"负荷试验显示 TMAO 生成依赖肠道菌群（广谱抗生素可抑制、停药后恢复）；4007 例择期冠脉造影患者中 TMAO 最高 vs 最低四分位，3 年主要心血管事件（死亡、心梗、卒中）HR 2.54（1.96–3.28）【队列】[132]；③TMAO 通过增加血小板胞内钙库释放，增强多种激动剂诱导的血小板活化和血栓形成倾向；>4000 名受试者中血浆 TMAO 独立预测 3 年血栓事件（心梗、卒中）【动物 + 人体】[133]。
• 卒中相关证据：CSPPT 巢式病例对照（622 对）中，TMAO 每增加 1 个自然对数单位，首发卒中 OR 1.22（1.02–1.46），最高三分位 OR 1.43（1.02–2.01），且与叶酸水平存在交互【巢式病例对照】[134]。
• 反方证据（重要）：双向孟德尔随机化未发现遗传预测的 TMAO 与卒中、冠心病、房颤等存在因果关联，反而提示 2 型糖尿病和肾病导致 TMAO 升高——观察性关联可能部分来自混杂或反向因果【MR】[135]。
• 菌群—脑轴的另一条通路：小鼠中抗生素所致菌群改变可经小肠树突细胞增加 Treg、减少 IL-17⁺ γδT 细胞，并减少效应 T 细胞从肠道迁移到软脑膜，从而减轻缺血性脑损伤；该效应可经粪菌移植传递【动物】[136]。
• 结论：TMAO 是有生物学合理性和观察性证据、但因果性尚未被遗传学证实的候选因子；菌群更可能通过免疫调节影响卒中严重程度与结局。

E7. 营养因素的整合机制图（文字版）

高盐低钾 ──► 血压↑ ─────────────┐
饮酒 ─────► 血压↑、房颤 ────────┤
中心性肥胖/胰岛素抵抗 ► 血压↑、血脂异常、炎症 ─┤──► 内皮功能障碍 ──► 动脉粥样硬化 / 小动脉硬化 / 心房病变
低叶酸/B12 + MTHFR 677TT ► 同型半胱氨酸↑ ──┤
蔬果少 ───► 钾/纤维/多酚不足 ─────┤
红肉/蛋黄/胆碱 ─菌群─► TMAO↑（因果性存疑）─┘

F. 其他学说与危险因素

F1. 炎症学说（总结）

• 慢性低度炎症是动脉粥样硬化"滞留—炎症"模型的核心环节 [1][3][5]；CHIP 把衰老与炎症联系起来 [10][11]；CANTOS 在冠脉人群中证实抑制 IL-1β 可减少心血管事件 [6]。
• 但在卒中人群中，CONVINCE 和 CHANCE-3 两项秋水仙碱 RCT 均为阴性 [7][8]——炎症学说在卒中领域仍是"生物学上可信、治疗上未证实"。慢性感染负荷、牙周病、自身免疫病、CKD 等都可能通过炎症通路增加卒中风险（见下文）。

F2. 感染作为急性触发因素

• 呼吸道感染（Smeeth，NEJM 2004）【自身对照病例系列】[140]：英国 GPRD 中，系统性呼吸道感染诊断后前 3 天卒中发生率比 3.19（2.81–3.62），心梗 4.95，随后数周逐渐回落；尿路感染后风险也升高但程度较轻；流感、破伤风、肺炎球菌疫苗接种后未见风险升高。
• 带状疱疹（Langan 2014）【自身对照病例系列】[141]：6584 例，带状疱疹后 1–4 周卒中 IR 1.63（1.32–2.02），5–12 周 1.42，13–26 周 1.23，之后不再升高；眼部带状疱疹者 5–12 周风险升高 3 倍以上；接受口服抗病毒治疗者风险较低（提示可能的保护作用，属观察性证据）。机制：水痘-带状疱疹病毒血管病（病毒直接侵犯动脉壁）+ 全身炎症（⚠机制概括来自综述）。
• COVID-19（Merkler 2020）【回顾性队列】[142]：纽约两家医院 1916 例 COVID-19 急诊/住院患者中 1.6% 发生急性缺血性卒中，流感对照组为 0.2%；校正年龄、性别、种族后 OR 7.6（2.3–25.2）。
• 机制与双向关系【综述】[143]：急性感染 → 全身炎症、内皮激活、血小板活化与高凝、脱水、心律失常（房颤）、斑块不稳定；慢性"感染负荷"促进动脉粥样硬化；反过来，卒中诱导的免疫抑制增加感染（B4），卒中时合并感染还会加重免疫失调与远期认知下降。

F3. 空气污染（PM2.5）

• 短期暴露（Shah，BMJ 2015）【Meta】[144]：28 国 620 万事件，PM2.5 每升高 10 μg/m³，卒中住院或死亡 RR 1.011（1.011–1.012）；CO、SO₂、NO₂ 也相关；关联在暴露当天最强，PM2.5 的效应持续更久。
• 长期暴露（中国 China-PAR，BMJ 2019）【队列】[145]：117,575 名中国成人，居住地 2000–2015 年平均 PM2.5 64.9 μg/m³；最高 vs 最低四分位卒中 HR 1.53（1.34–1.74），缺血性卒中 1.82，出血性卒中 1.50；每升高 10 μg/m³，卒中风险增加 13%、缺血性 20%、出血性 12%，暴露—反应关系近似线性。
• 机制：肺部炎症外溢为全身炎症、氧化应激、自主神经失衡、血压升高、内皮功能障碍、促凝（⚠机制概括来自综述，未逐条核实）。GBD 将空气污染列为卒中的重要危险因素群之一 [137]。

F4. 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）

• Yaggi（NEJM 2005）【队列】[146]：1022 例接受多导睡眠监测者，OSA（AHI ≥5）占 68%；校正年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病、高脂血症、房颤和高血压后，OSA 与卒中或死亡复合终点仍独立相关（HR 1.97，1.12–3.48），且呈严重程度依赖。
• 机制：间歇性低氧—复氧（氧化应激、炎症）、夜间交感激活与血压骤升（非杓型血压）、胸腔负压诱发房颤和 PFO 右向左分流增加、高凝（⚠机制概括未逐条核实）。

F5. 心理社会应激与抑郁

• INTERSTROKE 中心理社会因素 OR 2.20、PAR 17.4% [125]。
• 感知压力荟萃（14 项研究）：一般压力/工作压力/应激性生活事件与卒中风险增加相关（合并 HR 1.33，1.17–1.50），女性更明显（HR 1.90）【Meta】[148]。
• 抑郁（Pan，JAMA 2011）：28 项前瞻性队列、317,540 人，抑郁者卒中发病和死亡风险 HR 1.45（1.29–1.63）【Meta】[147]。
• 机制：HPA 轴与交感激活、炎症、血压变异性增加、不良行为（吸烟、缺乏运动、依从性差）（⚠机制为综合推断）。抑郁同时也是卒中的常见后果（双向关系）。

F6. 昼夜节律、晨峰与季节温度

• 昼夜节律（Elliott，Stroke 1998）【Meta】[149]：31 篇文献、11,816 例卒中，所有类型卒中发病均呈显著昼夜节律，清晨（约 6:00–12:00）风险最高（⚠具体增幅摘要被截断，未显示）。
• 血压晨峰（Kario，Circulation 2003）【队列】[150]：519 例老年高血压患者动态血压监测，晨峰最高十分位（≥55 mmHg）者基线多发腔隙梗死更多（57% vs 33%），随访 41 个月卒中发生率 19% vs 7.3%，独立于动态血压水平和夜间血压下降幅度。
• 机制：清晨交感激活、皮质醇和肾素—血管紧张素升高、血小板聚集性增强、纤溶活性下降、血压骤升（⚠机制概括来自综述/教科书）。
• 环境温度：荟萃分析（21 项研究、476,511 例）显示每升高 1 °C，脑出血 OR 0.97（0.94–1.00），即低温与脑出血相关，而与缺血性卒中、SAH 无显著关联；24 h 内温度变化可能比绝对温度更重要，老年人对低温更敏感【Meta】[151]。另一方面，GBD 2021 显示归因于高环境温度的卒中 DALY 在 30 年间增加 72.4% [137]。→ 冬季寒潮与夏季热浪都是平台天气提醒的触发点。

F7. 女性特有因素

• 妊娠与产褥期：Kittner（NEJM 1996）【人群病例研究】[152]：妊娠期脑梗死 RR 0.7（0.3–1.6）不升高，但产后 6 周内脑梗死 RR 8.7（4.6–16.7）、脑出血 RR 28.3（13.0–61.4）；整个妊娠及产后 6 周总卒中 RR 2.4。荟萃分析【Meta】[153]：妊娠相关卒中合并发生率 30.0/10 万次妊娠，缺血性卒中、脑静脉窦血栓、出血三者大致相当（12.2、9.1、12.2/10 万）。机制：妊娠高凝、血流动力学改变、子痫前期内皮损伤、可逆性脑血管收缩综合征、产后脑静脉窦血栓（⚠后两者机制未逐条核实）。
• 子痫前期的远期影响（Bellamy，BMJ 2007）【Meta】[154]：348 万名女性，子痫前期后约 10.4 年卒中 RR 1.81（1.45–2.27），高血压 RR 3.70，缺血性心脏病 RR 2.16。子痫前期可视为女性血管健康的"压力测试"失败，应纳入长期心血管风险评估。
• 复方口服避孕药（Cochrane 2015）【Meta】[155]：使用者心梗或缺血性卒中风险 RR 1.6（1.3–1.9），雌激素剂量越高风险越高（>50 μg 最高）。
• 偏头痛（尤其有先兆）（Schürks，BMJ 2009）【Meta】[156]：任何偏头痛与缺血性卒中 RR 1.73（1.31–2.29）；有先兆偏头痛 RR 2.16（1.53–3.03），无先兆 1.23（0.90–1.69，不显著）；女性、<45 岁、吸烟和口服避孕药进一步增加风险。
• 指南层面：AHA/ASA《2024 卒中一级预防指南》首次加入性别特异的筛查与预防推荐 [157]（⚠具体条目与推荐级别未在本专题逐条核实，由 04/06 专题负责）。

F8. 慢性肾病（CKD）

• 33 项前瞻性研究荟萃：基线 eGFR <60 mL/min/1.73 m² 与卒中风险独立相关，跨越不同人群和研究设计一致【Meta】[158]（⚠具体合并 RR 摘要截断，未显示）。
• 机制："心—肾—脑轴"：高血压与血管僵硬、血管钙化、尿毒症毒素与慢性炎症、贫血、房颤增多、抗凝出血风险增加；CKD 与脑小血管病共享微血管内皮病变（⚠机制概括未逐条核实）。另外，CKD 会升高 TMAO（见 E6 反向因果）[135]。

F9. 牙周病

• ARIC 研究【队列】[159]：10,362 名无卒中者随访 15 年，584 例缺血性卒中；牙周病严重程度分级与缺血性卒中风险呈趋势性相关，尤其心源性和血栓性亚型；规律口腔保健者风险较低。机制假说：牙周致病菌及其产物入血 → 全身炎症、内皮损伤，可能参与斑块炎症（⚠因果性未经 RCT 证实）。

F10. 中医对中风病机的认识（传统医学理论体系）

说明：以下内容属于中医传统理论体系，其概念（风、火、痰、瘀、虚、气血）与现代病理生理学并非一一对应，主要用于中医辨证论治；不能替代现代医学的病因诊断。中国中医药管理部门和学会发布的中风病诊疗指南/诊断标准原文本次未能通过 Crossref/OpenAlex 检索到可核实条目，相关表述标「⚠未核实」。

• 病名与范畴：中医"中风"涵盖西医的缺血性和出血性卒中；香港循证中医临床实践指南将中风按中西医两套体系分别定义，推荐基于辨证的中药、针灸与护理，适用于先兆期与后遗症期患者【指南（地区性）】[160]。
• 病机要点（⚠来自《中医内科学》教材及中风病诊疗相关标准，未逐字核实）：
  • 总体概括为"风、火、痰、瘀、虚（气、血、阴、阳）"五端，病位在脑，与心、肝、脾、肾相关；
  • 本虚标实：本为肝肾阴虚、气血亏虚；标为风火相煽、痰湿壅盛、瘀血阻络；
  • 发病诱因：情志过极（"暴怒伤肝"）、劳倦内伤、饮食不节（肥甘厚味、嗜酒——"痰浊"）、气候骤变——与现代医学的心理应激、过劳、高盐高脂饮食、饮酒、寒潮触发高度对应；
  • 急性期多见风、火、痰等"实证"，恢复期和后遗症期多见"气虚血瘀"（清代王清任《医林改错》以补阳还五汤益气活血为代表，⚠古籍内容未核实）。
• 现代研究对证候的生物学解读（证据有限）：对 175 例缺血性卒中患者用缺血性卒中中医证候要素诊断量表评估，痰湿和血瘀贯穿全程；在发病 72 h 内，"内风 + 痰湿 + 血瘀""内火 + 痰湿 + 血瘀"等实证组合的 ICAM-1 水平高于"血瘀 + 气虚"组，作者据此认为实证状态下炎症与凋亡更突出【小样本观察性】[161]。补阳还五汤（气虚血瘀代表方）用于缺血性卒中康复的 RCT 荟萃提示可能改善功能结局，但纳入研究质量普遍偏低（疗效评价由其他专题负责）【Meta】[162]。
• 中西医概念的大致对应（仅供沟通参考，⚠非严格对应）：风 ↔ 起病急骤、症状多变（急性血管事件）；火 ↔ 血压骤升、交感亢进、炎症；痰 ↔ 代谢紊乱、血脂异常、肥胖；瘀 ↔ 血栓形成、微循环障碍；虚（气虚）↔ 高龄、衰弱、慢性低灌注与修复能力下降。

G. 一步一步的形成链条：从基因到后遗症

G1. 流程图（ASCII）

【0 先天土壤：胚胎—出生】
  遗传背景：多基因风险（GIGASTROKE 89 个位点、PRS）+ 少数单基因病（NOTCH3/HTRA1/COL4A1/GLA）
  发育变异：Willis 环不完整、胚胎型 PCA、永存三叉动脉、PFO（约 1/4 人群）
  血管畸形：AVM（KRAS 体细胞突变）、CCM（CCM1-3 + PIK3CA）、烟雾病（RNF213 p.R4810K）
        │
        ▼
【1 长期暴露：儿童—中年，数十年】
  高血压 · ApoB 脂蛋白 · 糖代谢异常 · 吸烟 · 饮酒 · 高盐低钾 · 蔬果少 · 高 Hcy（低叶酸 + MTHFR TT）
  中心性肥胖 · 缺乏运动 · PM2.5 · OSA · 心理应激/抑郁 · CKD · 牙周病 · CHIP（年龄相关）
        │
        ▼
【2 内皮功能障碍：所有通路的汇合点】
  NO↓、黏附分子↑、通透性↑、促凝 —— 大动脉、小动脉、心房内膜同时受累
        │
        ├──────────────────────┬──────────────────────────┬────────────────────────┐
        ▼                      ▼                          ▼                        ▼
【3a 大动脉粥样硬化】   【3b 脑小血管病】           【3c 心房病变/房颤】      【3d 动脉瘤/畸形/夹层】
  LDL 滞留→泡沫细胞      脂质透明变性、BBB 渗漏      心房纤维化、扩大、        管壁炎症、内弹力层断裂、
  →坏死核心→纤维帽变薄   CAA（Aβ 沉积）              左心耳淤滞               壁内血肿
  ICAS（中国 46.6%）       WMH、腔隙、微出血            心房心肌病
        │                      │                          │                        │
        ▼                      ▼                          ▼                        ▼
【4 触发事件：数分钟—数天】
  斑块破裂/侵蚀 · 左心耳血栓脱落 · 反常栓塞（Valsalva）· 血压骤升（清晨晨峰、寒潮、情绪激动、用力）
  急性感染（呼吸道感染前 3 天 IR 3.19；带状疱疹；COVID-19）· 脱水 · 产后 6 周 · 空气污染高峰日
        │
        ▼
【5 急性血管事件】
  闭塞 → 缺血性卒中（中国约 70%）       破裂 → 脑出血（中国约 24%）/ SAH（约 4%）
        │                                      │
        ▼                                      ▼
【6 分钟级：缺血级联】                    【6' 分钟—小时：出血原发损伤】
  ATP 耗竭→去极化→谷氨酸→NMDA→Ca²⁺ 超载    血肿占位、颅内压↑、血肿扩大
  →ROS/ONOO⁻→线粒体衰竭；扩散性去极化
  每分钟丢失约 190 万神经元
        │                                      │
        ▼                                      ▼
【7 小时—天：继发损伤】
  缺血：凋亡/坏死性凋亡/铁死亡/焦亡/parthanatos；DAMPs→小胶质→中性粒细胞/NETs→T 细胞
        BBB 破坏（6 h 跨细胞→48 h 旁细胞）、MMP-9、出血转化；周细胞收缩→无复流
  出血：凝血酶→红细胞溶解→血红蛋白/铁→铁死亡；血肿周围水肿
  全身：交感/HPA 激活→免疫抑制→卒中相关肺炎；高血糖、发热
        │
        ▼
【8 周—月：修复与重塑（康复窗口）】
  生长相关基因↑、轴突出芽（Nogo-A 抑制）、突触/皮层重映射、BDNF、
  兴奋—抑制再平衡（GABA）、神经发生（有限）、血管新生
  敏感期：动物第 5 天起最佳、第 30 天后显著减弱；人类 CPASS 2–3 个月开始的强化训练获益最大
        │
        ▼
【9 月—年：后遗症与复发】
  运动/感觉/语言/吞咽障碍、卒中后认知障碍、抑郁、跌倒、骨折、慢性炎症
  原有血管病变持续 + 危险因素未控制 → 复发（复发卒中往往更重）

G2. 每一步的关键分子/细胞事件与可干预点

对慢病管理平台的启示

1. "病因—机制"分层的个人风险档案：按 A 节分类记录患者的卒中病因亚型（大动脉粥样硬化/ICAS、小血管病/CAA、心源性/房颤/PFO、其他明确病因、隐源性）与关键影像标志物（颅内狭窄、WMH、微出血分布、脑叶 vs 深部出血），因为不同机制决定了不同的二级预防侧重（抗栓强度、血压目标、是否适合抗凝）。CAA 标志物（严格脑叶微出血/皮层表面铁沉积）应在用药提醒中高亮"出血风险"。
2. "血压是总出口"的随访指标：家庭血压（含晨起血压、晨峰）、血压变异性作为核心随访指标；对高血压 + 高同型半胱氨酸（"H 型高血压"）、北方地区、MTHFR TT 已知者，增加 Hcy、叶酸、B12 检测提醒 [122][123][150]。
3. 营养与生活方式宣教的"证据分级标签"：限盐增钾、多吃新鲜蔬果、控制腰围（中心性肥胖有 MR 因果证据）、"没有对卒中有保护作用的安全饮酒量"（CKB 孟德尔随机化）作为一级宣教内容；TMAO、单一补充剂等因果性未证实的内容标注"研究中"，避免夸大 [126][127][128][129][130][135]。
4. 触发事件的情境化提醒：寒潮/气温骤变、热浪、PM2.5 重污染日推送提醒（保暖、按时服药、减少户外剧烈活动、测血压）；呼吸道感染、带状疱疹后数周内提醒加强监测与随访；产后 6 周内女性、子痫前期史女性纳入长期心血管随访 [140][141][144][145][151][152][154]。
5. 女性与青年专属问卷模块：子痫前期/妊娠高血压史、口服避孕药使用、有先兆偏头痛（尤其合并吸烟和口服避孕药）、产后时间；青年/隐源性卒中加入"单基因病与 PFO 红旗"清单（家族史、脱发、肾病、肢端痛、广泛白质病变、大分流/房间隔瘤）提示专科转诊 [113][116][118][155][156]。
6. 合并症筛查清单：睡眠呼吸暂停（STOP-Bang 等问卷）、抑郁（PHQ-9）、心理压力、CKD（eGFR、尿蛋白）、牙周健康（规律口腔检查）、房颤（脉搏自测/可穿戴心电）——这些都是有观察性证据的独立危险因素且可筛查 [146][147][148][158][159]。
7. 急性期—亚急性期的"免疫与吞咽"管理点：卒中后免疫抑制与吞咽障碍独立预测卒中相关肺炎，平台在出院早期随访中设置吞咽功能、发热、咳嗽、进食呛咳等预警条目 [65][66][67]。
8. 康复时机的生物学依据与提醒：以"可塑性窗口"作为康复宣教主线——发病后 1–3 个月是强化任务导向训练的关键期（CPASS），慢性期仍有改善但效应变小；推送训练计划和打卡、记录训练量；运动提升 BDNF 可作为患者能理解的"为什么要练"的解释 [79][81][82][83]。
9. 遗传风险的正确传达：若患者有 PRS 或家族史信息，平台应传达"高遗传风险者坚持理想心血管健康可把终生风险降到接近低风险者水平"的信息，而不是制造宿命感；同时说明 PRS 在中国人群中的增量预测价值仍有争议 [111][112]。
10. 中医内容的定位：可提供中医体质/证候相关的生活起居与情志调摄宣教（与现代危险因素控制方向一致的部分，如节制饮酒、清淡饮食、调畅情志、防寒保暖），但需明确标注"传统医学理论"，不替代现代病因诊断与二级预防用药 [160][161]。

参考文献

1. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420(6917):868-874. PMID: 12490960 PubMed
2. Libby P, Buring JE, Badimon L, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 2019;5(1):56. PMID: 31420554 PubMed
3. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature 2021;592(7855):524-533. PMID: 33883728 PubMed
4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38(32):2459-2472. PMID: 28444290 PubMed
5. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41(24):2313-2330. PMID: 32052833 PubMed
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease (CANTOS). N Engl J Med 2017;377(12):1119-1131. PMID: 28845751 PubMed
7. Kelly P, Lemmens R, Weimar C, et al. Long-term colchicine for the prevention of vascular recurrent events in non-cardioembolic stroke (CONVINCE): a randomised controlled trial. Lancet 2024;404(10448):125-133. PMID: 38857611 PubMed
8. Li J, Meng X, Shi FD, et al. Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ 2024;385:e079061. PMID: 38925803 PubMed
9. McCabe JJ, Lemmens R, Purroy F, et al. Colchicine for secondary prevention after stroke according to the presence of atherosclerosis. Stroke 2026;57(10):2981-2990. PMID: 42619594 PubMed
10. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377(2):111-121. PMID: 28636844 PubMed
11. Bhattacharya R, Zekavat SM, Haessler J, et al. Clonal hematopoiesis is associated with higher risk of stroke. Stroke 2022;53(3):788-797. PMID: 34743536 PubMed
12. Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;93(7):1354-1363. PMID: 8641024 PubMed
13. Qureshi AI, Caplan LR. Intracranial atherosclerosis. Lancet 2014;383(9921):984-998. PMID: 24007975 PubMed
14. Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China: the Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study. Stroke 2014;45(3):663-669. PMID: 24481975 PubMed
15. Ritz K, Denswil NP, Stam OC, et al. Cause and mechanisms of intracranial atherosclerosis. Circulation 2014;130(16):1407-1414. PMID: 25311618 PubMed
16. Suri MF, Qiao Y, Ma X, et al. Prevalence of intracranial atherosclerotic stenosis using high-resolution magnetic resonance angiography in the general population: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2016;47(5):1187-1193. PMID: 27056984 PubMed
17. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22(8):983-988. PMID: 1866765 PubMed
18. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 1996;61(2):755-759. PMID: 8572814 PubMed
19. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke (ASSERT). N Engl J Med 2012;366(2):120-129. PMID: 22236222 PubMed
20. Kamel H, Okin PM, Longstreth WT, et al. Atrial cardiopathy: a broadened concept of left atrial thromboembolism beyond atrial fibrillation. Future Cardiol 2015;11(3):323-331. PMID: 26021638 PubMed
21. Kamel H, Longstreth WT, Tirschwell DL, et al. Apixaban to prevent recurrence after cryptogenic stroke in patients with atrial cardiopathy: the ARCADIA randomized clinical trial. JAMA 2024;331(7):573-581. PMID: 38324415 PubMed
22. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc 1984;59(1):17-20. PMID: 6694427 PubMed
23. Mas JL, Derumeaux G, Guillon B, et al. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke (CLOSE). N Engl J Med 2017;377(11):1011-1021. PMID: 28902593 PubMed
24. Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke (RESPECT). N Engl J Med 2017;377(11):1022-1032. PMID: 28902590 PubMed
25. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke (REDUCE). N Engl J Med 2017;377(11):1033-1042. PMID: 28902580 PubMed
26. Kent DM, Ruthazer R, Weimar C, et al. An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke. Neurology 2013;81(7):619-625. PMID: 23864310 PubMed
27. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9(7):689-701. PMID: 20610345 PubMed
28. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol 2019;18(7):684-696. PMID: 31097385 PubMed
29. Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration (STRIVE). Lancet Neurol 2013;12(8):822-838. PMID: 23867200 PubMed
30. Duering M, Biessels GJ, Brodtmann A, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease—advances since 2013 (STRIVE-2). Lancet Neurol 2023;22(7):602-618. PMID: 37236211 PubMed
31. Charidimou A, Boulouis G, Frosch MP, et al. The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy: a multicentre, retrospective, MRI-neuropathology diagnostic accuracy study. Lancet Neurol 2022;21(8):714-725. PMID: 35841910 PubMed
32. Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease—one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol 2020;16(1):30-42. PMID: 31827267 PubMed
33. Fisher CM. Pathological observations in hypertensive cerebral hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol 1971;30(3):536-550. PMID: 4105427 PubMed
34. Etminan N, Rinkel GJ. Unruptured intracranial aneurysms: development, rupture and preventive management. Nat Rev Neurol 2016;12(12):699-713. PMID: 27808265 PubMed
35. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol 2006;5(1):53-63. PMID: 16361023 PubMed
36. Keep RF, Hua Y, Xi G. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets. Lancet Neurol 2012;11(8):720-731. PMID: 22698888 PubMed
37. Zille M, Karuppagounder SS, Chen Y, et al. Neuronal death after hemorrhagic stroke in vitro and in vivo shares features of ferroptosis and necroptosis. Stroke 2017;48(4):1033-1043. PMID: 28250197 PubMed
38. Wan J, Ren H, Wang J. Iron toxicity, lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol 2019;4(2):93-95. PMID: 31338218 PubMed
39. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 1999;22(9):391-397. PMID: 10441299 PubMed
40. Moskowitz MA, Lo EH, Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. Neuron 2010;67(2):181-198. PMID: 20670828 PubMed
41. Astrup J, Siesjö BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia—the ischemic penumbra. Stroke 1981;12(6):723-725. PMID: 6272455 PubMed
42. Saver JL. Time is brain—quantified. Stroke 2006;37(1):263-266. PMID: 16339467 PubMed
43. Lai TW, Zhang S, Wang YT. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Prog Neurobiol 2014;115:157-188. PMID: 24361499 PubMed
44. Aarts M, Liu Y, Liu L, et al. Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor-PSD-95 protein interactions. Science 2002;298(5594):846-850. PMID: 12399596 PubMed
45. Hill MD, Goyal M, Menon BK, et al. Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020;395(10227):878-887. PMID: 32087818 PubMed
46. Dreier JP. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease. Nat Med 2011;17(4):439-447. PMID: 21475241 PubMed
47. Yemisci M, Gursoy-Ozdemir Y, Vural A, et al. Pericyte contraction induced by oxidative-nitrative stress impairs capillary reflow despite successful opening of an occluded cerebral artery. Nat Med 2009;15(9):1031-1037. PMID: 19718040 PubMed
48. Hall CN, Reynell C, Gesslein B, et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature 2014;508(7494):55-60. PMID: 24670647 PubMed
49. Degterev A, Huang Z, Boyce M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 2005;1(2):112-119. PMID: 16408008 PubMed
50. Tuo QZ, Liu Y, Xiang Z, et al. Thrombin induces ACSL4-dependent ferroptosis during cerebral ischemia/reperfusion. Signal Transduct Target Ther 2022;7(1):59. PMID: 35197442 PubMed
51. Cui Y, Zhang Y, Zhao X, et al. ACSL4 exacerbates ischemic stroke by promoting ferroptosis-induced brain injury and neuroinflammation. Brain Behav Immun 2021;93:312-321. PMID: 33444733 PubMed
52. Andrabi SA, Kang HC, Haince JF, et al. Iduna protects the brain from glutamate excitotoxicity and stroke by interfering with poly(ADP-ribose) polymer-induced cell death. Nat Med 2011;17(6):692-699. PMID: 21602803 PubMed
53. Koehler RC, Dawson VL, Dawson TM. Targeting parthanatos in ischemic stroke. Front Neurol 2021;12:662034. PMID: 34025565 PubMed
54. Barrington J, Lemarchand E, Allan SM. A brain in flame; do inflammasomes and pyroptosis influence stroke pathology? Brain Pathol 2017;27(2):205-212. PMID: 27997059 PubMed
55. Tian HY, Lei YX, Zhou JT, et al. Insight into interplay between PANoptosis and autophagy: novel therapeutics in ischemic stroke. Front Mol Neurosci 2024;17:1482015. PMID: 39846000 PubMed
56. Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat Med 2011;17(7):796-808. PMID: 21738161 PubMed
57. Iadecola C, Buckwalter MS, Anrather J. Immune responses to stroke: mechanisms, modulation, and therapeutic potential. J Clin Invest 2020;130(6):2777-2788. PMID: 32391806 PubMed
58. Shichita T, Hasegawa E, Kimura A, et al. Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain. Nat Med 2012;18(6):911-917. PMID: 22610280 PubMed
59. Hu X, Li P, Guo Y, et al. Microglia/macrophage polarization dynamics reveal novel mechanism of injury expansion after focal cerebral ischemia. Stroke 2012;43(11):3063-3070. PMID: 22933588 PubMed
60. Laridan E, Denorme F, Desender L, et al. Neutrophil extracellular traps in ischemic stroke thrombi. Ann Neurol 2017;82(2):223-232. PMID: 28696508 PubMed
61. Kang L, Yu H, Yang X, et al. Neutrophil extracellular traps released by neutrophils impair revascularization and vascular remodeling after stroke. Nat Commun 2020;11(1):2488. PMID: 32427863 PubMed
62. Wang R, Zhu Y, Liu Z, et al. Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke. Blood 2021;138(1):91-103. PMID: 33881503 PubMed
63. Shichita T, Sugiyama Y, Ooboshi H, et al. Pivotal role of cerebral interleukin-17-producing gammadeltaT cells in the delayed phase of ischemic brain injury. Nat Med 2009;15(8):946-950. PMID: 19648929 PubMed
64. Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C, et al. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke. Nat Med 2009;15(2):192-199. PMID: 19169263 PubMed
65. Meisel C, Schwab JM, Prass K, et al. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome. Nat Rev Neurosci 2005;6(10):775-786. PMID: 16163382 PubMed
66. Prass K, Meisel C, Höflich C, et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation. J Exp Med 2003;198(5):725-736. PMID: 12939340 PubMed
67. Hoffmann S, Harms H, Ulm L, et al. Stroke-induced immunodepression and dysphagia independently predict stroke-associated pneumonia—The PREDICT study. J Cereb Blood Flow Metab 2017;37(12):3671-3682. PMID: 27733675 PubMed
68. Shi K, Tian DC, Li ZG, et al. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurol 2019;18(11):1058-1066. PMID: 31296369 PubMed
69. Iadecola C. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron 2017;96(1):17-42. PMID: 28957666 PubMed
70. Jiang X, Andjelkovic AV, Zhu L, et al. Blood-brain barrier dysfunction and recovery after ischemic stroke. Prog Neurobiol 2018;163-164:144-171. PMID: 28987927 PubMed
71. Knowland D, Arac A, Sekiguchi KJ, et al. Stepwise recruitment of transcellular and paracellular pathways underlies blood-brain barrier breakdown in stroke. Neuron 2014;82(3):603-617. PMID: 24746419 PubMed
72. Rosell A, Cuadrado E, Ortega-Aznar A, et al. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke 2008;39(4):1121-1126. PMID: 18323498 PubMed
73. Wang Y, Liu G, Hong D, et al. White matter injury in ischemic stroke. Prog Neurobiol 2016;141:45-60. PMID: 27090751 PubMed
74. Murphy TH, Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nat Rev Neurosci 2009;10(12):861-872. PMID: 19888284 PubMed
75. Joy MT, Carmichael ST. Encouraging an excitable brain state: mechanisms of brain repair in stroke. Nat Rev Neurosci 2021;22(1):38-53. PMID: 33184469 PubMed
76. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, et al. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Med 2002;8(9):963-970. PMID: 12161747 PubMed
77. Ernst A, Alkass K, Bernard S, et al. Neurogenesis in the striatum of the adult human brain. Cell 2014;156(5):1072-1083. PMID: 24561062 PubMed
78. Krupinski J, Kaluza J, Kumar P, et al. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke. Stroke 1994;25(9):1794-1798. PMID: 7521076 PubMed
79. Wahl AS, Omlor W, Rubio JC, et al. Asynchronous therapy restores motor control by rewiring of the rat corticospinal tract after stroke. Science 2014;344(6189):1250-1255. PMID: 24926013 PubMed
80. Clarkson AN, Huang BS, Macisaac SE, et al. Reducing excessive GABA-mediated tonic inhibition promotes functional recovery after stroke. Nature 2010;468(7321):305-309. PMID: 21048709 PubMed
81. Ploughman M, Windle V, MacLellan CL, et al. Brain-derived neurotrophic factor contributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats. Stroke 2009;40(4):1490-1495. PMID: 19164786 PubMed
82. Biernaskie J, Chernenko G, Corbett D. Efficacy of rehabilitative experience declines with time after focal ischemic brain injury. J Neurosci 2004;24(5):1245-1254. PMID: 14762143 PubMed
83. Dromerick AW, Geed S, Barth J, et al. Critical Period After Stroke Study (CPASS): a phase II clinical trial testing an optimal time for motor recovery after stroke in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2021;118(39):e2026676118. PMID: 34544853 PubMed
84. Krabbe-Hartkamp MJ, van der Grond J, de Leeuw FE, et al. Circle of Willis: morphologic variation on three-dimensional time-of-flight MR angiograms. Radiology 1998;207(1):103-111. PMID: 9530305 PubMed
85. Qiu C, Zhang Y, Xue C, et al. MRA study on variation of the circle of Willis in healthy Chinese male adults. Biomed Res Int 2015;2015:976340. PMID: 25629057 PubMed
86. de Monyé C, Dippel DW, Siepman TA, et al. Is a fetal origin of the posterior cerebral artery a risk factor for TIA or ischemic stroke? A study with 16-multidetector-row CT angiography. J Neurol 2008;255(2):239-245. PMID: 18274809 PubMed
87. Uchino A, Saito N, Okada Y, et al. Persistent trigeminal artery and its variants on MR angiography. Surg Radiol Anat 2012;34(3):271-276. PMID: 21739246 PubMed
88. Cloft HJ, Razack N, Kallmes DF. Prevalence of cerebral aneurysms in patients with persistent primitive trigeminal artery. J Neurosurg 1999;90(5):865-867. PMID: 10223452 PubMed
89. Nikolaev SI, Vetiska S, Bonilla X, et al. Somatic activating KRAS mutations in arteriovenous malformations of the brain. N Engl J Med 2018;378(3):250-261. PMID: 29298116 PubMed
90. Scott RM, Smith ER. Moyamoya disease and moyamoya syndrome. N Engl J Med 2009;360(12):1226-1237. PMID: 19297575 PubMed
91. Kamada F, Aoki Y, Narisawa A, et al. A genome-wide association study identifies RNF213 as the first moyamoya disease gene. J Hum Genet 2011;56(1):34-40. PMID: 21048783 PubMed
92. Liu W, Morito D, Takashima S, et al. Identification of RNF213 as a susceptibility gene for moyamoya disease and its possible role in vascular development. PLoS One 2011;6(7):e22542. PMID: 21799892 PubMed
93. Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, et al. Distribution of moyamoya disease susceptibility polymorphism p.R4810K in RNF213 in East and Southeast Asian populations. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52(5):299-303. PMID: 22688066 PubMed
94. Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, et al. Genetic variant RNF213 c.14576G>A in various phenotypes of intracranial major artery stenosis/occlusion. Stroke 2013;44(10):2894-2897. PMID: 23970789 PubMed
95. Feng X, Chan KL, Lan L, et al. Stroke mechanisms in symptomatic intracranial atherosclerotic disease: classification and clinical implications. Stroke 2019;50(10):2692-2699. PMID: 31409268 PubMed
96. Rhee SJ, Kim MS, Lee CH, et al. Persistent trigeminal artery variant detected by conventional angiography and magnetic resonance angiography—incidence and clinical significance. J Korean Neurosurg Soc 2007;42(6):446-449. PMID: 19096587 PubMed
97. Daneman R, Zhou L, Kebede AA, Barres BA. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis. Nature 2010;468(7323):562-566. PMID: 20944625 PubMed
98. Stenman JM, Rajagopal J, Carroll TJ, et al. Canonical Wnt signaling regulates organ-specific assembly and differentiation of CNS vasculature. Science 2008;322(5905):1247-1250. PMID: 19023080 PubMed
99. Daneman R, Agalliu D, Zhou L, et al. Wnt/beta-catenin signaling is required for CNS, but not non-CNS, angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(2):641-646. PMID: 19129494 PubMed
100. Wälchli T, Wacker A, Frei K, et al. Wiring the vascular network with neural cues: a CNS perspective. Neuron 2015;87(2):271-296. PMID: 26182414 PubMed
101. Snellings DA, Hong CC, Ren AA, et al. Cerebral cavernous malformation: from mechanism to therapy. Circ Res 2021;129(1):195-215. PMID: 34166073 PubMed
102. Zhou Z, Tang AT, Wong WY, et al. Cerebral cavernous malformations arise from endothelial gain of MEKK3-KLF2/4 signalling. Nature 2016;532(7597):122-126. PMID: 27027284 PubMed
103. Tang AT, Choi JP, Kotzin JJ, et al. Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations. Nature 2017;545(7654):305-310. PMID: 28489816 PubMed
104. Ren AA, Snellings DA, Su YS, et al. PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism. Nature 2021;594(7862):271-276. PMID: 33910229 PubMed
105. Debette S, Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors, diagnosis, and outcome. Lancet Neurol 2009;8(7):668-678. PMID: 19539238 PubMed
106. Debette S, Kamatani Y, Metso TM, et al. Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection. Nat Genet 2015;47(1):78-83. PMID: 25420145 PubMed
107. Bevan S, Traylor M, Adib-Samii P, et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke 2012;43(12):3161-3167. PMID: 23042660 PubMed
108. Malik R, Chauhan G, Traylor M, et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes (MEGASTROKE). Nat Genet 2018;50(4):524-537. PMID: 29531354 PubMed
109. Mishra A, Malik R, Hachiya T, et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries (GIGASTROKE). Nature 2022;611(7934):115-123. PMID: 36180795 PubMed
110. Abraham G, Malik R, Yonova-Doing E, et al. Genomic risk score offers predictive performance comparable to clinical risk factors for ischaemic stroke. Nat Commun 2019;10(1):5819. PMID: 31862893 PubMed
111. Lu X, Niu X, Shen C, et al. Development and validation of a polygenic risk score for stroke in the Chinese population. Neurology 2021;97(6):e619-e628. PMID: 34031205 PubMed
112. Yang S, Sun Z, Sun D, et al. Associations of polygenic risk scores with risks of stroke and its subtypes in Chinese. Stroke Vasc Neurol 2024;9(4):399-406. PMID: 37640499 PubMed
113. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996;383(6602):707-710. PMID: 8878478 PubMed
114. Rutten JW, Dauwerse HG, Gravesteijn G, et al. Archetypal NOTCH3 mutations frequent in public exome: implications for CADASIL. Ann Clin Transl Neurol 2016;3(11):844-853. PMID: 27844030 PubMed
115. Lee YC, Chung CP, Chang MH, et al. NOTCH3 cysteine-altering variant is an important risk factor for stroke in the Taiwanese population. Neurology 2020;94(1):e87-e96. PMID: 31792094 PubMed
116. Hara K, Shiga A, Fukutake T, et al. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease (CARASIL). N Engl J Med 2009;360(17):1729-1739. PMID: 19387015 PubMed
117. Gould DB, Phalan FC, van Mil SE, et al. Role of COL4A1 in small-vessel disease and hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2006;354(14):1489-1496. PMID: 16598045 PubMed
118. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366(9499):1794-1796. PMID: 16298216 PubMed
119. Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, et al. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study (sifap). Stroke 2013;44(2):340-349. PMID: 23306324 PubMed
120. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288(16):2015-2022. PMID: 12387654 PubMed
121. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325(7374):1202. PMID: 12446535 PubMed
122. Holmes MV, Newcombe P, Hubacek JA, et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet 2011;378(9791):584-594. PMID: 21803414 PubMed
123. Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geographical distribution of MTHFR C677T, A1298C and MTRR A66G gene polymorphisms in China: findings from 15357 adults of Han nationality. PLoS One 2013;8(3):e57917. PMID: 23472119 PubMed
124. Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 2015;313(13):1325-1335. PMID: 25771069 PubMed
125. O'Donnell MJ, Chin SL, Rangarajan S, et al. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study. Lancet 2016;388(10046):761-775. PMID: 27431356 PubMed
126. Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009;339:b4567. PMID: 19934192 PubMed
127. Aburto NJ, Hanson S, Gutierrez H, et al. Effect of increased potassium intake on cardiovascular risk factors and disease: systematic review and meta-analyses. BMJ 2013;346:f1378. PMID: 23558164 PubMed
128. Du H, Li L, Bennett D, et al. Fresh fruit consumption and major cardiovascular disease in China. N Engl J Med 2016;374(14):1332-1343. PMID: 27050205 PubMed
129. Millwood IY, Walters RG, Mei XW, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China. Lancet 2019;393(10183):1831-1842. PMID: 30955975 PubMed
130. Dale CE, Fatemifar G, Palmer TM, et al. Causal associations of adiposity and body fat distribution with coronary heart disease, stroke subtypes, and type 2 diabetes mellitus: a Mendelian randomization analysis. Circulation 2017;135(24):2373-2388. PMID: 28500271 PubMed
131. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472(7341):57-63. PMID: 21475195 PubMed
132. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368(17):1575-1584. PMID: 23614584 PubMed
133. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 2016;165(1):111-124. PMID: 26972052 PubMed
134. Nie J, Xie L, Zhao BX, et al. Serum trimethylamine N-oxide concentration is positively associated with first stroke in hypertensive patients. Stroke 2018;49(9):2021-2028. PMID: 30354996 PubMed
135. Jia J, Dou P, Gao M, et al. Assessment of causal direction between gut microbiota-dependent metabolites and cardiometabolic health: a bidirectional Mendelian randomization analysis. Diabetes 2019;68(9):1747-1755. PMID: 31167879 PubMed
136. Benakis C, Brea D, Caballero S, et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nat Med 2016;22(5):516-523. PMID: 27019327 PubMed
137. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol 2024;23(10):973-1003. PMID: 39304265 PubMed
138. Wang W, Jiang B, Sun H, et al. Prevalence, incidence, and mortality of stroke in China: results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults (NESS-China). Circulation 2017;135(8):759-771. PMID: 28052979 PubMed
139. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360(9349):1903-1913. PMID: 12493255 PubMed
140. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351(25):2611-2618. PMID: 15602021 PubMed
141. Langan SM, Minassian C, Smeeth L, Thomas SL. Risk of stroke following herpes zoster: a self-controlled case-series study. Clin Infect Dis 2014;58(11):1497-1503. PMID: 24700656 PubMed
142. Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) vs patients with influenza. JAMA Neurol 2020. PMID: 32614385 PubMed
143. Elkind MSV, Boehme AK, Smith CJ, et al. Infection as a stroke risk factor and determinant of outcome after stroke. Stroke 2020;51(10):3156-3168. PMID: 32897811 PubMed
144. Shah AS, Lee KK, McAllister DA, et al. Short term exposure to air pollution and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015;350:h1295. PMID: 25810496 PubMed
145. Huang K, Liang F, Yang X, et al. Long term exposure to ambient fine particulate matter and incidence of stroke: prospective cohort study from the China-PAR project. BMJ 2019;367:l6720. PMID: 31888885 PubMed
146. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005;353(19):2034-2041. PMID: 16282178 PubMed
147. Pan A, Sun Q, Okereke OI, et al. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: a meta-analysis and systematic review. JAMA 2011;306(11):1241-1249. PMID: 21934057 PubMed
148. Booth J, Connelly L, Lawrence M, et al. Evidence of perceived psychosocial stress as a risk factor for stroke in adults: a meta-analysis. BMC Neurol 2015;15:233. PMID: 26563170 PubMed
149. Elliott WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke 1998;29(5):992-996. PMID: 9596248 PubMed
150. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107(10):1401-1406. PMID: 12642361 PubMed
151. Wang X, Cao Y, Hong D, et al. Ambient temperature and stroke occurrence: a systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health 2016;13(7):E698. PMID: 27420077 PubMed
152. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR, et al. Pregnancy and the risk of stroke. N Engl J Med 1996;335(11):768-774. PMID: 8703181 PubMed
153. Swartz RH, Cayley ML, Foley N, et al. The incidence of pregnancy-related stroke: a systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2017;12(7):687-697. PMID: 28884652 PubMed
154. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335(7627):974. PMID: 17975258 PubMed
155. Roach RE, Helmerhorst FM, Lijfering WM, et al. Combined oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2015;(8):CD011054. PMID: 26310586 PubMed
156. Schürks M, Rist PM, Bigal ME, et al. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009;339:b3914. PMID: 19861375 PubMed
157. Bushnell C, Kernan WN, Sharrief AZ, et al. 2024 Guideline for the primary prevention of stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2024;55(12):e344-e424. PMID: 39429201 PubMed
158. Lee M, Saver JL, Chang KH, et al. Low glomerular filtration rate and risk of stroke: meta-analysis. BMJ 2010;341:c4249. PMID: 20884696 PubMed
159. Sen S, Giamberardino LD, Moss K, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke 2018;49(2):355-362. PMID: 29335336 PubMed
160. Zhong LLD, Kun W, Shi N, et al. Evidence-based Chinese medicine clinical practice guideline for stroke in Hong Kong. Chin Med 2020;15(1):116. PMID: 33292342 PubMed
161. Liu L, Gao Y, Ma B. Exploring molecular mechanism underlying Chinese medicine syndrome: a study on correlation between Chinese medicine syndrome and biomarkers for ischemic stroke. Chin J Integr Med 2014;20(1):11-18. PMID: 23529833 PubMed
162. Gao L, Xiao Z, Jia C, Wang W. Effect of Buyang Huanwu decoction for the rehabilitation of ischemic stroke patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Health Qual Life Outcomes 2021;19(1):79. PMID: 33750396 PubMed

专著（未作为编号文献引用，仅供延伸阅读，⚠未经 Crossref/OpenAlex 核实具体版次）：《中医内科学》（全国高等中医药院校规划教材，"中风"章节）；国家中医药管理局脑病急症协作组《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》（1996）。